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Nature Biomedical Engineering (2023)이 기사 인용

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암 백신이 공격적인 종양에 효과적이려면 다양한 면역 세포 유형을 활성화해야 합니다. 여기에서 우리는 전사체, 세포 및 유기체 수준에서 면역 반응에 대한 두 가지 항원성 펩타이드의 구조적 표현의 영향을 보고합니다. 우리는 구형 핵산(SNA) 나노입자를 사용하여 두 항원 클래스의 공간 분포와 배치가 항원 처리, 사이토카인 생산 및 기억 유도에 어떻게 영향을 미치는지 조사했습니다. 단일 항원 SNA와 비교하여 단일 이중 항원 SNA는 항원 특이적 T 세포 활성화를 30% 증가시키고 T 세포 증식을 2배 증가시켰습니다. 이중 항원 SNA 내의 항원 배치는 T 세포의 유전자 발현과 종양 성장을 변화시켰습니다. 구체적으로, 보조 T 세포를 표적으로 하는 항원과 세포독성 T 세포를 표적으로 하는 외부 접합 항원을 캡슐화하는 이중 항원 SNA는 항종양 유전 경로를 증가시켜 생쥐의 림프종 종양을 지연시킵니다. 또한, 흑색종 마우스 모델에서 체크포인트 억제제 항 프로그램 세포 사멸 단백질-1과 결합했을 때 이중 항원 SNA 내의 특정 항원 배열이 종양 성장을 억제하고 순환 기억 T 세포의 수준을 증가시켰습니다. 다중 항원 백신의 구조적 설계는 그 효능에 상당한 영향을 미칩니다.

백신 접종은 표적 가능한 종양 관련 항원과 신생항원을 발현하는 암에 대한 매력적인 전략입니다. 흑색종의 경우 확인된 종양 관련 단백질(예: gp100, MAGE-A3, MART-1 및 NY-ESO-1)1,2,3,4을 표적으로 하는 백신을 개발하려는 노력이 증가하고 있습니다. 그러나 이러한 백신은 일부 이점(예: 활성화된 흑색종 특이적 T 세포 증가)을 유도하지만, 많은 백신은 주로 세포독성 T 세포를 활성화하도록 설계되었습니다. 종양은 상당한 이질성과 높은 돌연변이 부담을 가질 수 있어5,6 면역 감시7에서 쉽게 벗어날 수 있습니다. 따라서 주로 세포독성 T 세포 활성에 의존하는 백신은 부적절하며, 향상된 종양 관해를 유도하기 위해 다양한 면역 세포 유형을 표적으로 하는 항원을 함유한 백신이 필요합니다.

다면적인 면역 반응을 유도하기 위한 일반적인 접근법에는 세포 독성 및 보조 T 세포를 모두 활성화하기 위해 여러 에피토프를 포함하는 서열을 가진 '긴 펩타이드' 또는 각각 T 세포 하위 클래스에 고유한 여러 '최소' 펩타이드 항원을 투여하는 것이 포함됩니다8,9 10,11. 그러나 이러한 지속적인 노력 중 다수는 보조제 유무에 관계없이 식염수 혼합물로 전달되는 펩타이드 풀을 포함합니다. 최근에는 기본 화학적 연결12 또는 나노기술13,14,15,16을 사용하여 백신 구성 요소 전달에 대한 간단한 변경을 통해 백신의 효능을 향상시킬 수 있는 가능성이 나타났습니다. '합리적 백신학'이라고 불리는 이 개념은 광범위한 항종양 면역을 위한 백신 내에서 다양한 면역 세포 유형을 표적으로 하는 항원의 배치를 구조적으로 최적화하는 경로를 제공합니다.

이 연구에서 우리는 다중 세포 표적화 항원과 관련된 백신 설계 공간을 탐구합니다. 항원 배치에 구조적 변화를 적용함으로써 우리는 결과적인 면역 반응의 영향을 밝히고 이를 활용하여 번역 노력의 성공을 촉진합니다. 항원은 활성화된 세포독성(CD8+) T 세포를 사용하여 종양을 효과적으로 죽일 뿐만 아니라 보조(CD4+) T 세포를 사용하여 장기간 지속되는 종양 거부를 위한 면역 상호작용을 상승시킵니다17,18. CD4+ T 세포는 종양 부위에 CD8+를 모집하고 증식 및 효과기 기능을 강화함으로써 종양 관련 CD8+ 기능을 유지합니다. 따라서 이 연구의 백신은 면역 체계를 가장 효과적으로 프라이밍하기 위해 주 조직 적합성 복합체(MHC)-I 제한 및 MHC-II 제한 항원 표적(각각 CD8+ 활성화 및 CD4+ 활성화)의 정확한 구조적 배치를 고려합니다. .